Mutational signature in colorectal cancer caused by genotoxic pks+ E. coli 公告 2020-02-27 14:53:03 Written By Kym Kilbourne 基因毒性pks+大肠杆菌引起的癌症突变特征 研究背景 结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）的发病与肠道微生物群的特定种类有关。其中，携带pks岛的致病性大肠杆菌（E. coli）能够合成一种名为colibactin的基因毒素，这种毒素能够烷基化DNA腺嘌呤残基，导致DNA双链断裂。尽管已知这些细菌与CRC有关，但它们是否直接导致肿瘤发生中的突变尚未得到证实。 研究目的 本研究旨在通过体外培养人类肠道类器官（intestinal organoids），暴露于携带pks岛的大肠杆菌，来探究这些细菌是否直接导致DNA突变，并识别特定的突变特征。 研究方法 1、使用克隆的人类肠道类器官与携带pks岛的大肠杆菌共培养。 2、通过全基因组测序（Whole-Genome Sequencing, WGS）分析暴露前后的类器官，以识别突变特征。 3、对比暴露于携带pks岛的大肠杆菌（pks+）和非携带（pks-）的类器官之间的突变差异。 研究结果 1、突变特征的发现 研究者们通过对与pks+大肠杆菌共培养的人类肠道类器官进行全基因组测序，发现了一种独特的单碱基替换（SBS-pks）和插入/缺失（ID-pks）突变特征。这个特征在与pks-突变体大肠杆菌共培养的类器官中并未观察到，表明这种突变特征是pks+大肠杆菌特有的。 **特征细节： - SBS-pks特征：这个特征表现为T>N（T到任意核苷酸）的替换，偏好发生在特定的DNA序列上下文中，特别是当T的上游3个碱基位置有一个腺嘌呤（A）时。 - ID-pks特征：这个特征表现为在T的同聚物（T的连续重复）中的单个T的缺失，且这些T的同聚物上游有一个A的同聚物。 2、突变特征在人类癌症基因组中的验证 研究者们在两个独立的人类癌症基因组队列中检测到了SBS-pks和ID-pks突变特征，这些队列包含了5876个人类癌症基因组，尤其是在结直肠癌中更为常见。在一个包含3668个实体癌转移瘤的荷兰队列中，通过非负矩阵分解（NMF）方法，研究者们发现了一个与SBS-pks高度相似的SBS特征。在Genomics England的100,000个基因组项目中，包含了2208个主要为原发性的结直肠癌肿瘤，研究者们同样发现了SBS-pks和ID-pks特征的富集。 3、突变特征与结直肠癌驱动基因的关联 研究者们进一步分析了这些突变特征是否会导致结直肠癌中的驱动基因突变。他们检查了7个结直肠癌患者队列中最常见的驱动基因突变，发现有112个（2.4%）结直肠癌驱动基因突变与colibactin的目标基序相匹配。特别是APC基因，这是结直肠癌中最常发生突变的基因之一，有5.3%的驱动基因突变与SBS-pks或ID-pks的目标位点相匹配。 4、突变特征的早期贡献 研究者们还评估了SBS-pks突变特征是否在结直肠癌转移样本的突变负荷中早期贡献。他们通过评估克隆（预转移）或非克隆（后转移）突变中SBS-pks和ID-pks的水平来证实这一点。SBS-pks和ID-pks在原发性肿瘤甚至更早的阶段就在结直肠癌中积累，这表明这些突变特征可能在结直肠癌发展的早期阶段就已经出现。 5、突变特征在非结直肠癌肿瘤中的罕见出现 研究者们还发现，除了结直肠癌之外，一个头颈癌和三个泌尿道来源的肿瘤也显示出明显的SBS-pks和ID-pks特征，这表明pks+细菌可能在结肠以外的部位起作用。这些发现表明，pks+大肠杆菌可能在结直肠癌以外的癌症类型中也发挥作用，这为未来的研究提供了新的方向，即探索pks+大肠杆菌在其他癌症类型中的作用及其潜在的治疗意义。 研究意义 1、本研究描述了结直肠癌中的一种独特突变特征，并暗示这一突变过程直接源于过去暴露于携带colibactin产生pks岛的细菌。 2、这一发现为理解肠道微生物群如何影响结直肠癌的发展提供了新的视角，并可能有助于开发新的预防和治疗策略。 结论 长期暴露于携带pks岛的大肠杆菌能够使人类肠道类器官产生独特的单碱基替换（SBS）和插入/缺失（indel）突变特征。这些发现为结直肠癌的发病机制提供了新的见解，并可能对癌症的预防和治疗产生重要影响。 论文链接 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8142898/ Kym Kilbourne
Mutational signature in colorectal cancer caused by genotoxic pks+ E. coli 公告 2020-02-27 14:53:03 Written By Kym Kilbourne 基因毒性pks+大肠杆菌引起的癌症突变特征 研究背景 结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）的发病与肠道微生物群的特定种类有关。其中，携带pks岛的致病性大肠杆菌（E. coli）能够合成一种名为colibactin的基因毒素，这种毒素能够烷基化DNA腺嘌呤残基，导致DNA双链断裂。尽管已知这些细菌与CRC有关，但它们是否直接导致肿瘤发生中的突变尚未得到证实。 研究目的 本研究旨在通过体外培养人类肠道类器官（intestinal organoids），暴露于携带pks岛的大肠杆菌，来探究这些细菌是否直接导致DNA突变，并识别特定的突变特征。 研究方法 1、使用克隆的人类肠道类器官与携带pks岛的大肠杆菌共培养。 2、通过全基因组测序（Whole-Genome Sequencing, WGS）分析暴露前后的类器官，以识别突变特征。 3、对比暴露于携带pks岛的大肠杆菌（pks+）和非携带（pks-）的类器官之间的突变差异。 研究结果 1、突变特征的发现 研究者们通过对与pks+大肠杆菌共培养的人类肠道类器官进行全基因组测序，发现了一种独特的单碱基替换（SBS-pks）和插入/缺失（ID-pks）突变特征。这个特征在与pks-突变体大肠杆菌共培养的类器官中并未观察到，表明这种突变特征是pks+大肠杆菌特有的。 **特征细节： - SBS-pks特征：这个特征表现为T>N（T到任意核苷酸）的替换，偏好发生在特定的DNA序列上下文中，特别是当T的上游3个碱基位置有一个腺嘌呤（A）时。 - ID-pks特征：这个特征表现为在T的同聚物（T的连续重复）中的单个T的缺失，且这些T的同聚物上游有一个A的同聚物。 2、突变特征在人类癌症基因组中的验证 研究者们在两个独立的人类癌症基因组队列中检测到了SBS-pks和ID-pks突变特征，这些队列包含了5876个人类癌症基因组，尤其是在结直肠癌中更为常见。在一个包含3668个实体癌转移瘤的荷兰队列中，通过非负矩阵分解（NMF）方法，研究者们发现了一个与SBS-pks高度相似的SBS特征。在Genomics England的100,000个基因组项目中，包含了2208个主要为原发性的结直肠癌肿瘤，研究者们同样发现了SBS-pks和ID-pks特征的富集。 3、突变特征与结直肠癌驱动基因的关联 研究者们进一步分析了这些突变特征是否会导致结直肠癌中的驱动基因突变。他们检查了7个结直肠癌患者队列中最常见的驱动基因突变，发现有112个（2.4%）结直肠癌驱动基因突变与colibactin的目标基序相匹配。特别是APC基因，这是结直肠癌中最常发生突变的基因之一，有5.3%的驱动基因突变与SBS-pks或ID-pks的目标位点相匹配。 4、突变特征的早期贡献 研究者们还评估了SBS-pks突变特征是否在结直肠癌转移样本的突变负荷中早期贡献。他们通过评估克隆（预转移）或非克隆（后转移）突变中SBS-pks和ID-pks的水平来证实这一点。SBS-pks和ID-pks在原发性肿瘤甚至更早的阶段就在结直肠癌中积累，这表明这些突变特征可能在结直肠癌发展的早期阶段就已经出现。 5、突变特征在非结直肠癌肿瘤中的罕见出现 研究者们还发现，除了结直肠癌之外，一个头颈癌和三个泌尿道来源的肿瘤也显示出明显的SBS-pks和ID-pks特征，这表明pks+细菌可能在结肠以外的部位起作用。这些发现表明，pks+大肠杆菌可能在结直肠癌以外的癌症类型中也发挥作用，这为未来的研究提供了新的方向，即探索pks+大肠杆菌在其他癌症类型中的作用及其潜在的治疗意义。 研究意义 1、本研究描述了结直肠癌中的一种独特突变特征，并暗示这一突变过程直接源于过去暴露于携带colibactin产生pks岛的细菌。 2、这一发现为理解肠道微生物群如何影响结直肠癌的发展提供了新的视角，并可能有助于开发新的预防和治疗策略。 结论 长期暴露于携带pks岛的大肠杆菌能够使人类肠道类器官产生独特的单碱基替换（SBS）和插入/缺失（indel）突变特征。这些发现为结直肠癌的发病机制提供了新的见解，并可能对癌症的预防和治疗产生重要影响。 论文链接 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8142898/ Kym Kilbourne
